Lịch sử của Đồng Nai gắn liền với lịch sử của vùng đất Nam Bộ. Nước Đại Việt lúc bấy giờ chỉ từ ải Nam Quan đến vùng Bắc Đèo Ngang (Hà Tĩnh ngày nay). Việc mở rộng được bắt đầu khi có những giao tranh giữa Đại Việt và vương quốc Chăm Pa láng giềng lúc bấy giờ.

Để mở rộng bờ cõi về phía Nam, nước Đại Việt lúc bấy giờ đã biết tổ chức một quân đội tốt, hùng hậu và có chiến lược nhu lẫn cương để thực hiện mưu đồ Nam tiến của mình.

Nước Việt Nam lúc bấy giờ xảy ra giao tranh giữa vua Lê - Chúa Trịnh và Chúa Nguyễn, lịch sử vẫn gọi là thời kỳ Trịnh - Nguyễn phân tranh, đây là cuộc phân tranh tạo ra tình trạng cát cứ trong lịch sử Việt Nam. Cuộc sống của người dân đói khổ và lâm vào lầm than. Điều này tạo ra một làn sóng di dân ồ ạt đầu tiên từ Bắc vào Nam, trong đó có làn sóng di dân của miền Thuận Quảng vào Đồng Nai tìm đất sinh sống và tái lập nghiệp.

Năm 1621, Chúa Sãi (Nguyễn Phúc Nguyên) sai sứ sang gặp vua Chân Lạp Chey Chetta II, yêu cầu cho người Việt vào sinh sống, buôn bán ở Đồng Nai[4]. Người Việt di cư đến đâu thì khai khẩn và phá hoang lấy đất canh tác đến đó tạo nên vùng đất trù phú. Ruộng lúa, hoa màu xanh tốt.

Năm 1679, nhà Minh ở Trung Quốc sụp đổ, Tổng binh Trần Thượng Xuyên trấn thủ các châu Cao, Lôi, Liêm không khuất phục nhà Thanh đã đem 50 chiến thuyền, 3.000 binh lính thân tín và gia quyến đến xin thuần phục chúa Nguyễn ở Thuận Hóa. Lúc bấy giờ, đứng đầu nhà Nguyễn là Chúa Nguyễn Phúc Tần đã thu nhận họ và cho vào khai khẩn, mở mang vùng đất Đông Phố (Cù lao Phố ngày nay). Họ biến Cù Lao Phố trên sông Đồng Nai trở thành một thương cảng sầm uất và phát triển.

Năm Mậu Dần 1698, chúa Nguyễn sai Thống suất Chưởng cơ Lễ Thành Hầu Nguyễn Hữu Cảnh vào kinh lược vùng đất Đồng Nai (lúc này, từ Đồng Nai hay vùng đất Đồng Nai là ám chỉ cả một vùng Nam Bộ rộng lớn của bây giờ), đặt vùng đất mới thành phủ Gia Định, chia làm 2 huyện: huyện Phước Long (Đồng Nai) dựng dinh Trấn Biên, huyện Tân Bình (Sài Gòn) dựng dinh Phiên Trấn. Ngoài ra, Nguyễn Hữu Cảnh còn cho lập bộ đinh, bộ điền, chiêu mộ những người có vật lực từ các vùng khác vào lập nghiệp và phát triển kinh tế.

Năm 1802, dinh Trấn Biên được vua Gia Long đổi thành trấn Biên Hòa, nhưng vẫn thuộc phủ Gia Định. Năm 1808, trấn Biên Hòa thuộc thành Gia Định, đặt Phước Long thành phủ, đặt ra các tổng Phước Chính, Phước An, Bình An, Long Thành làm huyện. Năm 1836, trấn Biên Hòa được vua Minh Mạng đổi thành tỉnh Biên Hoà. Năm 1837, lập thêm hai phủ Phước Tuy và các huyện Nghĩa An, Long Khánh, Phước Bình.

Vào năm 1840, đặt thêm bốn phủ là Tân Định, Tân Bình, Tân Lợi và Tân Thuận. Năm 1851, Vua Tự Đức nhập hai huyện Phước Bình và Long Khánh vào các phủ Phước Long và Phước Tuy. Năm 1882, sau khi Hòa ước Nhâm Tuất được ký, lúc này triều đình Nhà Nguyễn cắt đất giao 3 tỉnh Gia Định, Định Tường và Biên Hoà cho Pháp. Sau đó, Pháp chia Biên Hòa thành ba tỉnh là Biên Hòa, Thủ Dầu Một và Bà Rịa. Đến thời Việt Nam Cộng hòa, đất Đồng Nai được chia làm 3 tỉnh là Biên Hòa, Long Khánh, Phước Tuy.

Đầu năm 1975, hợp nhất 3 tỉnh này thành lập tỉnh Đồng Nai, tỉnh lỵ đặt tại thị xã Biên Hòa.

Năm 1976, thị xã Biên Hòa được nâng cấp thành thành phố Biên Hòa - đô thị loại 3, trực thuộc tỉnh Đồng Nai. Ban đầu, tỉnh Đồng Nai có tỉnh lị là thành phố Biên Hòa, thị xã Vũng Tàu và 9 huyện: Châu Thành, Duyên Hải, Long Đất, Long Thành, Tân Phú, Thống Nhất, Vĩnh Cửu, Xuân Lộc, Xuyên Mộc.

Ngày 23 tháng 12 năm 1978, sáp nhập xã Hố Nai 1 và xã Hố Nai 2 của huyện Thống Nhất vào thành phố Biên Hòa[5].

Ngày 29 tháng 12 năm 1978, chuyển huyện Duyên Hải (nay là huyện Cần Giờ) về thành phố Hồ Chí Minh quản lý theo nghị quyết của kỳ họp thứ 4 Quốc hội khóa VI[6].

Ngày 30 tháng 5 năm 1979, tách thị xã Vũng Tàu và xã Long Sơn thuộc huyện Châu Thành để thành lập đặc khu Vũng Tàu - Côn Đảo[7].

Ngày 23 tháng 12 năm 1985, chuyển huyện Vĩnh Cửu thành thị xã Vĩnh An[8].

Ngày 10 tháng 4 năm 1991, chia huyện Xuân Lộc thành 2 huyện: Xuân Lộc và Long Khánh; chia huyện Tân Phú thành 2 huyện: Tân Phú và Định Quán[9].

Đến năm 1991, tỉnh Đồng Nai có 11 đơn vị hành chính gồm: thành phố Biên Hòa (tỉnh lị), thị xã Vĩnh An và 9 huyện: Châu Thành, Định Quán, Long Đất, Long Khánh, Long Thành, Tân Phú, Thống Nhất, Xuân Lộc, Xuyên Mộc.

Ngày 12 tháng 8 năm 1991, kỳ họp thứ 9 Quốc hội khóa VIII ra nghị quyết chia tỉnh Đồng Nai thành 2 tỉnh Đồng Nai và Bà Rịa - Vũng Tàu[10]:

• Tỉnh Đồng Nai gồm thành phố Biên Hòa, thị xã Vĩnh An và 6 huyện: Định Quán, Long Khánh, Long Thành, Tân Phú, Thống Nhất, Xuân Lộc.
• Tỉnh Bà Rịa - Vũng Tàu gồm thành phố Vũng Tàu và 4 huyện: Châu Thành, Côn Đảo, Long Đất, Xuyên Mộc.

Năm 1993, thành phố Biên Hòa được công nhận là đô thị loại II, trực thuộc tỉnh Đồng Nai.

Ngày 23 tháng 6 năm 1994, chia huyện Long Thành thành 2 huyện: Long Thành và Nhơn Trạch[11].

Ngày 29 tháng 8 năm 1994, giải thể thị xã Vĩnh An để tái lập huyện Vĩnh Cửu[12].

Ngày 21 tháng 8 năm 2003, Chính phủ ban hành Nghị định số 97/2003/NĐ-CP, giải thể huyện Long Khánh để thành lập thị xã Long Khánh và huyện Cẩm Mỹ, chia huyện Thống Nhất thành hai huyện: Thống Nhất và Trảng Bom[13].

Đến thời điểm này, tỉnh Đồng Nai có 1 thành phố, 1 thị xã và 9 huyện.

Ngày 30 tháng 12 năm 2015, Thủ tướng Chính phủ ban hành Quyết định số 2488/QĐ-TTg công nhận thành phố Biên Hòa là đô thị loại I trực thuộc tỉnh Đồng Nai[14].

Ngày 10 tháng 4 năm 2019, chuyển thị xã Long Khánh thành thành phố Long Khánh[15].

Tỉnh Đồng Nai có 2 thành phố và 9 huyện như hiện nay.